Introduction La perte du gène fragile histidine triad (FHIT) est un évènement fréquent dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Nous avons précédemment montré que FHIT contrôle l’activité du récepteur HER2 dans les cellules tumorales pulmonaires et que les cellules tumorales présentant une perte d’expression de FHIT et une activation consécutive du récepteur HER2 (pHER2) sont plus sensibles à une thérapie anti-HER2 [1]. Nous avons cherché à identifier la signature transcriptomique associée au phénotype FHITlow/pHER2high et à évaluer sa relevance clinique. Méthodes Nous avons mené une analyse de RNA-sequencing sur des cellules tumorales isolées de CBNPC présentant ou non un statut FHITlow/pHER2high. Nous avons ensuite évalué la signature FHITlow/pHER2high dans des cohortes de CBNPC issues du TCGA et utilisé l’outil informatique tumor immune dysfunction and exclusion (TIDE) de prédiction de la réponse aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) [2]. Résultats Nous avons identifié 983 gènes significativement différentiellement exprimés entre les tumeurs FHITlow/pHER2high et les autres. Des caractéristiques de prolifération, de réparation de l’ADN, de métabolisme, de réponse immune et de métastases sont significativement enrichies dans les tumeurs FHITlow/pHER2high. Les gènes surexprimés dans ces mêmes tumeurs sont enrichis en processus de réplication et de réparation de l’ADN et de division cellulaire. Par contre, les gènes sous-exprimés sont enrichis en termes de transport, d’adhérence cellulaire, de réponse à divers stimuli et surtout de réponse immune, plus particulièrement associée au complexe majeur d’histocompatibilité de classe II. Nous avons confirmé dans des cohortes d’adénocarcinomes et de carcinomes épidermoïdes que le phénotype FHITlow/pHER2high est plus agressif avec une taille supérieure des tumeurs, la présence d’un envahissement ganglionnaire et un stade TNM plus avancé. De plus chez les adénocarcinomes, les tumeurs FHITlow/pHER2high montrent une survie sans récidive et une survie globale significativement réduites. Enfin, nous avons également mis en évidence que les tumeurs FHITlow/pHER2high sont de mauvaises répondeuses aux ICI. Conclusion Ces résultats suggèrent qu’une thérapie ciblée antiHER2 serait une bonne alternative à l’immunothérapie pour les patients atteints de CBNPC porteurs d’une tumeur FHITlow/pHER2high.