Role of polymorphism rs16969968 of the nicotinic acetylcholin receptor alpha5 subunit in lung homeostasis and chronic obstructive pulmonary disease
Implication du polymorphisme rs16969968 de la sous-unité alpha5 des récepteurs nicotiniques dans l'homéostasie pulmonaire et la bronchopneumopathie chronique obstructive
Résumé
Genome-Wide Association Studies (GWAS) associated CHRNA5 polymorphism rs16969968 (SNPα5) coding α5nAChR subunit with smoking behavior, decreased respiratory function, and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) onset. We proposed to establish the relationship between SNPα5 and lung biological events characteristic of COPD. Furthermore, nAChRs have been detected in human airways to fill the knowledge gap with a complete lung cartography. We studied their transcriptomic and proteomic profiles in the lung.
We demonstrated a differential transcriptomic expression of all subunits depending on the lung compartment and the smoking status, in addition to confirming protein expression of the majority of nAChR subunits in the bronchial epithelium. In vitro and ex vivo, rs16969968 altered ciliogenesis in a non-pathological context and deregulated inflammatory response in early epithelial cell differentiation. Genotyping studies revealed that rs16969968 is more found in COPD patients and correlated with respiratory function impairment and lung emphysema independently of the pathology. Nonetheless, the polymorphism did not influence the bronchial epithelial morphohistology in COPD patients.
This pioneering study provided a complete atlas of nAChRs in human airways and cellular and molecular clues to decipher polymorphism rs16969968-associated impairments in the respiratory epithelium of the human lung.
Des études d’associations pangénomiques ont permis d’associer le variant rs16969968 (SNPα5) de la sous-unité α5 des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine (nAChRs) au comportement tabagique, à la diminution de la fonction respiratoire et l’incidence de la Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). Nous avons ainsi proposé d’établir un lien entre ce polymorphisme et les événements biologiques pulmonaires caractéristiques de la BPCO. Par ailleurs, en absence d’une cartographie complète, nous avons étudié l’expression transcriptomique et protéomique des nAChRs dans le poumon.
Nous avons mis en évidence une expression transcriptomique différentielle des sous-unités en fonction des compartiments pulmonaires et du statut tabagique, en plus d’avoir confirmé l’expression protéique de la plupart des sous-unités dans l’épithélium bronchique. In vitro et ex vivo, rs16969968 est associé à un retard de ciliogenèse dans un contexte non-pathologique ainsi qu’à une diminution de la réponse inflammatoire en début de différenciation cellulaire. Des études génotypiques ont mis en évidence que ce SNPα5 est plus exprimé chez les patients atteints de la BPCO et qu’il est associé à une diminution de la fonction respiratoire et l’augmentation de l’emphysème indépendamment de la pathologie sans pour autant sembler influencer le remodelage épithélial bronchique.
Cette étude pionnière a proposé un atlas complet des nAChRs dans les voies aériennes ainsi qu’une explication biologique quant à l’effet du polymorphisme rs16969968 sur les altérations de l’épithélium respiratoire chez l’Homme.
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