Adaptation of intestinal ILC3 behavior and function in response to environmental signals
Adaptation des ILC3 intestinales en réponse aux signaux environnementaux
Résumé
Mucosal tissues, such as the intestine, represent unique structures exposed to the environment. To maintain tissue integrity, the intestine is abundantly populated by a variety of immune cells, critical for both immune tolerance and host protection. Recently, the innate lymphoid cell (ILC) family has been described as a novel family of effector lymphocytes that play an essential role in early immune responses, especially at mucosal sites. In particular, group 3 innate lymphoid cells (ILC3) are highly enriched in the intestine. ILC3 express the transcription factor RORgt and were first described in the intestine for their capacity to produce interleukins (IL)-17 and IL-22. Several studies have demonstrated that early production of IL-22 by ILC3 is essential for protection against enteropathogenic bacteria through the production of antimicrobial peptides and the maintenance of barrier containment. However, how ILC3 function is regulated in the intestine in response to local environmental stimuli and how this helps ILC3 to contribute more efficiently to immune defense remains unknown. My thesis project aims to answer these questions by studying two novel and complementary aspects of ILC3 biology: 1. The cellular behavior of ILAn3 under steady-state and inflammatory or infection conditions, with a focus on ILC3 localization and dynamics. 2. The notion of 'immunological memory' as it applies to ILC3, concentrating on the long-term fate of ILC3 following bacterial infection. First, using reporter mice and intravital imaging, we investigate ILC3 dynamics and their function in intestinal immunosurveillance in vivo. We show that upon bacterial challenge, ILC3 behavior can be modified. Activated ILC3 migrate into the villi, resulting in increased tissue scanning and expression of protective IL-22. In addition, we observe that the presence of T cells impacts on ILC3 patrolling. We identify that chemokines, notably the CCR9/CCL25 axis, are involved in ILC3 patrolling and T cell regulation of this process. Our novel data suggest that ILC3 acquire a patrolling function during bacterial infection, which could be important for maintenance of the epithelial barrier. Second, we investigate the kinetics and durability of ILC3 responses. We show that ILC3 persist for months following pathogen exposure and acquire 'memory'-like properties (rapid proliferation, enhanced IL-22 responses), resulting in a cell-intrinsic superior capacity to control a variety of secondary infections. Metabolic changes in trained ILC3 support IL-22 production via heightened cell fitness. Together, these data show that a limited encounter with a pathogen can promote durable phenotypic and functional changes in intestinal ILC3 that contribute to long-term mucosal defense. Altogether, our results show that the intestinal mucosa is continuously exposed to environmental stimuli that can induce immune responses though the recruitment of sentinel cells including patrolling ILC3 and even enhanced immune responses through the training of innate immune cells including primed ILC3.
Les muqueuses, comme l'intestin, constituent le lieu privilégié de contact entre notre organisme et le milieu extérieur. Afin de les protéger de menaces potentielles, celles-ci sont dotées d'un riche système immunitaire dont fait partie la nouvelle famille des cellules lymphoïdes innées (ILC). Il s'agit de lymphocytes effecteurs jouant un rôle essentiel dans la réponse innée mucosale. Dans l'intestin, les ILC de type 3 (ILC3) sont particulièrement nombreuses. Les ILC3 expriment le facteur de transcription RORgt et ont été initialement décrites pour leur capacité à produire les interleukines (IL)-17 et IL-22. De nombreuses études ont démontré que la production d'IL-22 par les ILC3 joue un rôle essentiel dans la protection contre les infections bactériennes gastro-intestinales, via la production de peptides anti-microbiens et le maintien de l'intégrité de la barrière épithéliale. Cependant, la régulation de la réponse des ILC3 intestinales face aux stimuli environnementaux locaux et comment celle-ci permet aux ILC3 de mieux participer aux réponses immunitaires au sein de l'intestin demeure peu comprise. Mon projet de thèse vise à répondre à ces questions en étudiant deux aspects nouveaux et complémentaires de la biologie des ILC3: 1. Le comportement cellulaire des ILC3 en conditions physiologiques ainsi qu'en conditions inflammatoires ou infectieuses, en étudiant notamment la localisation des ILC3 et leur dynamique. 2. La notion de « mémoire immunitaire » appliquée aux ILC3, en étudiant notamment le devenir des ILC3 à long-terme après une infection bactérienne. Dans un premier temps, nous avons étudié la dynamique des ILC3 et sa fonction dans l'immunosurveillance intestinale en combinant l'utilisation de l'imagerie bi-photonique intravitale et de reporters fluorescents. Nos résultats montrent que, lors d'un challenge bactérien, le comportement des ILC3 est modifié. Les ILC3 activées migrent dans les villosités intestinales où elles scannent le tissu en produisant de l'IL-22. Par ailleurs, nous avons observé que la présence des lymphocytes T influence la dynamique des ILC3. Les chimiokines, et notamment l'axe CCR9/CCL25, sont impliquées dans la dynamique des ILC3 et dans la régulation par les lymphocytes T de ce comportement. Ces nouvelles données suggèrent que les ILC3 deviennent « patrouilleuses », une fonction qui serait importante pour maintenir la barrière épithéliale lors d'infections. Dans un second temps, nous avons interrogé la cinétique et la durabilité des réponses ILC3. Nous avons montré que les ILC3 persistent dans l'intestin pendant des mois suivant une infection bactérienne. Elles acquièrent des propriétés de « mémoire » (prolifération rapide, capacité augmentée de production d'IL-22) conférant une protection intrinsèque aux réponses ILC3 permettant de mieux contrôler une réinfection par différents pathogènes. Des modifications du métabolisme des ILC3 « mémoire » sont à l'origine d'une meilleure capacité de production d'IL-22. Nos résultats indiquent donc qu'une exposition limitée à un pathogène peut promouvoir des modifications durables du phénotype et de la fonction des ILC3 intestinales, renforçant à long terme les défenses immunitaires mucosales. Dans l'ensemble, nos travaux mettent en évidence que l'intestin est continuellement exposé à des signaux environnementaux induisant des réponses immunitaires grâce au recrutement de cellules sentinelles dont les ILC3 patrouilleuses et même des réponses augmentées grâce à la génération de cellules mémoires dont les ILC3 mémoires.
Origine : Version validée par le jury (STAR)