Identification and characterisation of novel Hedgehog pathway regulators in pulmonary homeostasis and COPD
Identification et caractérisation de nouveaux régulateurs de la voie Hedgehog dans l'homéostasie pulmonaire et la BPCO
Résumé
Hedgehog (HH) pathway is involved in the development and maintenance of pulmonary homeostasis. It is altered in many respiratory diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The core elements of the HH pathway, Gli2, Shh, and Smo are decreased in COPD patients. HH pathway inhibition leads to epithelial remodelling, a hallmark of COPD. Since only the core elements were studied in the pulmonary context, we explored the secondary elements that may be involved in airway epithelial remodelling.
Two complementary experimental strategies identified two altered elements in the COPD context. On the one hand, the study of HH co-receptors showed that the expression level of Glypican-3 (GPC3) is correlated with the decline of respiratory function in COPD patients. The localisation of GPC3 is decreased in COPD patients. In vitro, GPC3 inhibition induced a decrease of the HH pathway activation and epithelial remodelling, characterised by a defect of ciliogenesis and mucin production. On the other hand, a transcriptomic study of HH pathway inhibition during airway epithelial cell differentiation unveiled POU5F1 as a molecular actor intertwined with the HH pathway. Its localisation was decreased in COPD patients, and associated with a decrease in pulmonary function.
This study demonstrates for the first time the importance of HH secondary elements in the pulmonary context. The identification of these novel altered elements in COPD patients allows deciphering additional mechanisms involving the HH pathway in this disease.
La voie Hedgehog (HH) est impliquée dans le développement et le maintien de l’homéostasie pulmonaire. Elle est altérée dans de nombreuses pathologies respiratoires, comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Les éléments principaux de la voie HH, Gli2, Shh et Smo, sont diminués chez les patients BPCO. Son inhibition entraine un remodelage épithélial caractéristique de la BPCO. Etant donné que seuls les éléments principaux ont été étudiés dans le contexte pulmonaire, nous avons exploré des éléments secondaires pouvant être impliqués dans le remodelage épithélial.
Deux stratégies expérimentales complémentaires ont identifié deux éléments altérés dans la BPCO. D’une part, l’étude des corécepteurs de la voie HH a démontré que le niveau d’expression du Glypican 3 (GPC3) est corrélé au déclin de la fonction respiratoire chez les patients BPCO. La localisation du GPC3 est diminuée chez les patients BPCO. In vitro, l’inhibition du GPC3 entraine une diminution de l’activation de la voie HH et un remodelage de l’épithélium, caractérisé par un défaut de ciliogénèse et de production de mucines. D’autre part, l’étude transcriptomique de l’inhibition de la voie HH au cours de la différenciation a mis en évidence POU5F1 comme un acteur moléculaire corrélé à la voie HH. Sa localisation est diminuée chez les patients BPCO, en association avec un déclin de la fonction respiratoire.
Cette étude montre pour la première fois l’importance des éléments secondaires de la voie HH dans le contexte pulmonaire. L’identification de ces nouveaux éléments altérés dans la BPCO permet une meilleure compréhension des mécanismes impliquant la voie HH dans cette pathologie.
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